Ácido retinoico después de la quimioterapia intensiva y el trasplante de médula ósea en pacientes con neuroblastoma de alto riesgo

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El neuroblastoma de alto riesgo es una enfermedad maligna poco frecuente que afecta principalmente a los neonatos y a los niños muy pequeños. Los tumores se presentan principalmente en el tejido medular de la glándula endocrina ubicada en la parte superior de los riñones, la glándula suprarrenal. La presentación más común es una masa abdominal. El término “de alto riesgo" implica uno o varios síntomas o signos clínicos como metástasis (que es la propagación del tumor a otras partes del cuerpo distantes de la ubicación del tumor original) o características genéticas específicas que se sabe que aumentan el riesgo de un resultado adverso. La asignación a un grupo de alto riesgo es definida por el sistema de clasificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG). Cerca del 50% de los pacientes tienen enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico y presentan un pronóstico deficiente. Se ha demostrado que el ácido retinoico inhibe el crecimiento de las células del neuroblastoma en seres humanos y se consideró un candidato potencial para mejorar el resultado de los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo. Se deseaba evaluar la bibliografía disponible actualmente para observar si el agregado de un tratamiento con ácido retinoico después de la quimioterapia de dosis alta seguido del trasplante de médula ósea podría presentar un beneficio de supervivencia.

Se identificó un ensayo controlado aleatorio en una búsqueda en la literatura que se realizó en octubre de 2014. Se excluyeron otros diseños de estudio porque proporcionaban resultados menos fiables. Sin embargo, los estudios aleatorios son difíciles de realizar en niños con neuroblastoma y podría haber otras pruebas disponibles. En el estudio aleatorio identificado los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo fueron asignados al azar en primera instancia para recibir quimioterapia de dosis alta seguida del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas. Luego, los pacientes fueron asignados al azar para recibir ácido retinoico además del tratamiento anterior o ningún tratamiento adicional. La supervivencia general y la supervivencia sin eventos (es decir la supervivencia libre de cualquier evento adverso bien definido) no fueron diferentes entre las dos opciones de tratamiento. No se informó la mortalidad relacionada con el tratamiento, la supervivencia libre de progresión (es decir la supervivencia con la enfermedad presente, pero estable, sin ninguna mejoría, pero también sin empeoramiento), la toxicidad temprana y tardía, y la calidad de vida relacionada con la salud. En este estudio no fue posible descartar todos los sesgos, principalmente porque no se incluyó toda la información necesaria en el texto, y las pruebas se consideraron de baja calidad. Se necesitan más estudios de alta calidad antes de poder extraer conclusiones definitivas.

Conclusiones de los autores: 

Se identificó un ECA que evaluó el ácido retinoico como un tratamiento de consolidación versus ningún tratamiento adicional después de la quimioterapia de dosis alta seguido del trasplante de médula ósea en pacientes con neuroblastoma de alto riesgo. La diferencia en la supervivencia general y la supervivencia sin eventos entre ambas opciones de tratamiento no fue estadísticamente significativa. Esto podría ser el resultado del bajo poder estadístico. La información sobre otros resultados no estaba disponible. Este ensayo se realizó en los años noventa, desde entonces han ocurrido muchos cambios por ejemplo en el tratamiento y la clasificación del riesgo. Por lo tanto, basado en las pruebas disponibles actualmente, no existe seguridad acerca de los efectos del ácido retinoico en los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo. Se necesita más investigación para una conclusión definitiva.

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Antecedentes: 

El neuroblastoma es una enfermedad maligna poco frecuente que afecta principalmente a neonatos y a niños muy pequeños. Los tumores aparecen principalmente en el tejido medular suprarrenal y una masa abdominal es la presentación más común. Cerca de un 50% de los pacientes presentan metástasis en el momento del diagnóstico. El grupo de alto riesgo se caracteriza por metástasis y otras características que aumentan el riesgo de un resultado adverso. Los pacientes de alto riesgo presentan una supervivencia a cinco años sin eventos de menos del 50%. Se ha demostrado que el ácido retinoico inhibe el crecimiento de las células del neuroblastoma en seres humanos y se ha considerado un candidato potencial para mejorar el resultado de los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo.

Objetivos: 

Evaluar la eficacia y los eventos adversos del ácido retinoico después de la consolidación con quimioterapia de dosis alta seguida del trasplante de médula ósea en comparación con placebo o ningún tratamiento en pacientes con neuroblastoma de alto riesgo (según lo definido por el sistema de clasificación del International Neuroblastoma Risk Group [INRG]). Los resultados de interés fueron la supervivencia general y la mortalidad relacionada con el tratamiento como resultados primarios; la progresión y la supervivencia sin eventos, la toxicidad temprana y tardía y la calidad de vida relacionada con la salud como resultados secundarios.

Estrategia de búsqueda: 

Se hicieron búsquedas en las bases de datos electrónicas CENTRAL(2014, número 8) en The Cochrane Library,MEDLINE (1946 hasta octubre 2014), yEMBASE (1947 hasta octubre 2014). Otras búsquedas incluyeron registros de ensayos, actas de congresos y listas de referencias de revisiones recientes y artículos relevantes. No se aplicaron límites en el año de publicación o idioma.

Criterios de selección: 

Ensayos controlados aleatorios (ECA) que evaluaban el tratamiento posconsolidación con ácido retinoico para los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo tratados con trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) autólogo en comparación con placebo o ningún tratamiento adicional.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión realizaron la selección de los estudios, extrajeron los datos sobre las características de los estudios y los pacientes y evaluaron el riesgo de sesgo de forma independiente. Las diferencias se resolvieron mediante discusión o por la apelación a un tercer autor de la revisión. Los datos se realizaron según las guías del Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions). Los autores del estudio incluido no presentaron los resultados específicamente para los grupos de tratamiento relevantes a esta revisión Cochrane. Por lo tanto, se dedujeron los datos apropiados de supervivencia a partir de las curvas publicadas de supervivencia y se calculó un cociente de riesgos instantáneos (CRI) basado en los datos deducidos.

Resultados principales: 

Se identificó un ECA (CCG-3891) que incluyó a pacientes con neuroblastoma de alto riesgo que recibieron quimioterapia en dosis alta seguida de TCMH autólogo (N = 98) después de una primera asignación aleatoria y que recibieron ácido retinoico (ácido 13-cis-retinoico; N = 50) o ningún tratamiento adicional (N = 48) después de una segunda asignación aleatoria posterior. Estos pacientes no presentaron ninguna enfermedad progresiva después del tratamiento de consolidación. No hubo pruebas claras de diferencias entre los grupos de tratamiento en cuanto a la supervivencia general (CRI 0,87; IC del 95%: 0,46 a 1,63; un ensayo; p = 0,66; pruebas de baja calidad) y la supervivencia sin eventos (CRI 0,86; IC del 95%: 0,50 a 1,49; un ensayo; P = 0,59, pruebas de baja calidad). Estos valores del CRI se calcularon mediante el uso del período completo de seguimiento del ensayo. El estudio también informó las tasas de supervivencia general a cinco años: 59% para el grupo de ácido retinoico y 41% para el grupo de ningún tratamiento adicional (valor de p no informado). No se identificaron resultados para la mortalidad relacionada con el tratamiento, la supervivencia libre de progresión, la toxicidad temprana o tardía, o la calidad de vida relacionada con la salud. Además, no fue posible descartar la presencia posible de sesgo de selección, sesgo de realización, sesgo de deserción y otros sesgos.

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