Pregunta de la revisión
Se examinó la evidencia acerca del efecto de la inducción de tolerancia inmunológica para eliminar los inhibidores en pacientes con hemofilia A y B.
Antecedentes
La hemofilia A y B son trastornos hemorrágicos hereditarios por el que las personas afectadas carecen de un factor coagulante en la sangre, que se necesita para la coagulación normal de la sangre. Sin este factor, las personas con hemofilia no pueden formar coágulos adecuados, y pueden presentar hemorragias durante un tiempo mucho mayor que el normal después de una lesión, o pueden presentar hemorragias repentinas e inesperadas dentro del cuerpo y en las articulaciones. Estos incidentes hemorrágicos pueden causar daño permanente en la zona afectada y pueden ser potencialmente mortales. El tratamiento actual para la hemofilia es el tratamiento de reemplazo, mediante el cual el factor de coagulación faltante se inyecta en la sangre. A veces, al introducir el factor de coagulación faltante, el sistema inmunitario del paciente considera que es un cuerpo extraño e intenta eliminarlo con moléculas denominadas inhibidores. Cuando un paciente con hemofilia desarrolla un inhibidor, el factor de coagulación inyectado es destruido antes de que pueda detener la hemorragia. Se trata de un problema muy grave que afecta a casi una de cada tres personas con hemofilia A y aproximadamente a una de cada 30 personas con hemofilia B. La inducción de la tolerancia inmunológica es un tratamiento para que el sistema inmunitario se acostumbre al factor de coagulación, de modo que deje de rechazarlo. Este tratamiento, que incluye la administración de dosis altas de concentrado del factor, actualmente se usa en diferentes dosis. No se conoce cómo funcionan las opciones de dosificación ni su seguridad. Para descubrir esta información, se realizaron búsquedas de la evidencia hasta julio de 2013.
Características de los ensayos
Se encontró un ensayo aleatorizado que comparó la inducción de tolerancia inmunológica en dosis alta y en dosis baja, y que incluyó a 115 hombres con hemofilia A e inhibidores.
Resultados clave y conclusiones
El único ensayo incluido fue demasiado pequeño para tener la seguridad de que ambas dosis de inducción de tolerancia inmunológica fueron igualmente exitosas para eliminar los inhibidores. Sin embargo, el tratamiento de dosis alta destruyó todos los inhibidores más rápido y con menos eventos hemorrágicos que el tratamiento de dosis baja. Debido a que solo había un ensayo disponible, se necesitan ensayos adicionales para establecer el mejor régimen de inducción de tolerancia inmunológica en lo que se refiere al momento de inicio del tratamiento, la intensidad de la dosificación y la frecuencia.
No se encontró ninguna comparación basada en un ensayo controlado aleatorizado de la inducción de tolerancia inmunológica con esquemas de tratamiento alternativos (es decir, agentes de derivación para la hemorragia solamente). En un único ensayo aleatorizado, no hubo diferencias significativas en la tasa de éxito de la inducción de tolerancia inmunológica entre los diferentes regímenes de dosificación, lo cual puede haberse debido a la imprecisión del cálculo. Hay evidencia de calidad baja para sugerir que la inducción de tolerancia inmunológica de dosis alta puede inducir la tolerancia más rápidamente, lo cual se asocia con menos complicaciones hemorrágicas. La elección del régimen de inducción de tolerancia inmunológica debe considerarse individualmente para cada caso, hasta que la investigación adicional aporte más evidencia.
La aparición de anticuerpos inhibidores del factor, o inhibidores, es una complicación importante en el cuidado de personas con hemofilia congénita A o B. Actualmente, la inducción de tolerancia inmunológica es la única intervención conocida para erradicar con éxito los inhibidores. Sin embargo, todavía no se han establecido los regímenes de dosificación ideales, ni la seguridad y eficacia comparativas de diferentes regímenes de inducción de tolerancia inmunológica.
El objetivo de esta revisión fue evaluar los efectos de la inducción de tolerancia inmunológica (diferentes protocolos de este tratamiento comparados entre sí, o en comparación con agentes de derivación solamente) para el tratamiento de los inhibidores en personas con hemofilia congénita A o B.
Se realizaron búsquedas en el Registro de ensayos de coagulopatías del Grupo Cochrane de Fibrosis quística y enfermedades genéticas (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group), compilado a partir de búsquedas en bases de datos electrónicas y búsquedas manuales en revistas y libros de resúmenes de congresos. También se hicieron búsquedas en: MEDLINE (desde 1946 hasta el 15 de julio de 2013); Embase (desde 1980 hasta el 15 de julio de 2013) a través de la plataforma OVID; CINAHL (desde el inicio hasta el 15 de julio de 2013); y ClinicalTrials.gov (búsqueda más reciente: 15 julio 2013). También se realizaron búsquedas en las listas de referencias de los artículos y las revisiones pertinentes.
Ensayos controlados aleatorizados que compararan diferentes regímenes de inducción de tolerancia inmunológica o la inducción de tolerancia inmunológica versus tratamiento de derivación solamente para la erradicación de anticuerpos inhibidores del factor en pacientes con hemofilia congénita A o B.
Dos autores de la revisión realizaron, de forma independiente, la recopilación y extracción de datos y la evaluación del riesgo de sesgo de los ensayos.
Un ensayo controlado aleatorizado metodológicamente sólido cumplió con los criterios de inclusión y fue incluido en la revisión. Un ensayo controlado aleatorizado adicional se ha interrumpido recientemente, aunque todavía no se ha informado.
El ensayo multinacional incluido asignó al azar a 115 participantes pediátricos con hemofilia A grave e inhibidores de alta respuesta, para los cuales este fue el primer intento de inducción de tolerancia inmunológica, para recibir una dosis baja (50 UI/kg de concentrado de factor VIII tres veces por semana) o una dosis alta (200 UI/kg de factor VIII diariamente). Aunque, no hubo diferencias estadísticamente significativas en el éxito de la inducción de tolerancia inmunológica entre los brazos de tratamiento, los intervalos de confianza fueron demasiado amplios para inferir la falta de efecto: 24 de 58 participantes (46,6%) en el grupo de dosis baja y 22 de 57 (38,6%) en el grupo de dosis alta experimentaron una tolerancia total, razón de riesgos: 1,07 (IC del 95%: 0,68 a 1,68) (evidencia de calidad moderada). La tasa de infección no fue estadísticamente diferente entre los grupos, aunque nuevamente los intervalos de confianza fueron demasiado amplios. De los pacientes que tenían un dispositivo de catéter venoso central, 19 de 47 participantes (40,4%) en el brazo de dosis baja presentaron 69 infecciones, y 22 de 52 participantes (42,3%) en el brazo de dosis alta presentaron 55 infecciones, razón de riesgos: 0,96 (IC del 95%: 0,60 a 1,53) (evidencia de calidad moderada). Sin embargo, los participantes en el grupo de inducción de tolerancia inmunológica de dosis baja presentaron significativamente más episodios de hemorragia (50 de 58 participantes [86,2%] presentaron uno o más eventos hemorrágicos) que los del grupo de dosis alta (36 de 57 participantes [63,1%] presentaron uno o más eventos hemorrágicos), razón de riesgos: 1,36 (IC del 95%: 1,09 a 1,71) (evidencia de calidad baja). Se informó una reacción al factor VIII, una incidencia de traumatismo y 13 incidencias de necesidad de insertar o quitar el catéter como eventos adversos graves relacionados con el ensayo. Sin embargo, no se especificó el grupo de tratamiento en el que ocurrieron estos eventos. No se informó incidencia del síndrome nefrótico.
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