Efectos beneficiosos y perjudiciales del metilfenidato para niños y adolescentes con trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH)

Pregunta de la revisión

Se revisaron las pruebas de los efectos del metilfenidato sobre el comportamiento de niños y adolescentes con TDAH.

Antecedentes

El TDAH es uno los trastornos psiquiátricos de la niñez diagnosticados y tratados con más frecuencia. Los niños con diagnóstico de TDAH encuentran difícil concentrarse. Suelen ser hiperactivos (inquietos, incapaces de estar quietos por períodos prolongados) e impulsivos (hacer cosas sin detenerse a pensar). El TDAH puede dificultar que los niños respondan bien en la escuela porque encuentran difícil seguir las instrucciones y concentrarse. Sus problemas conductuales pueden interferir con su capacidad de relacionarse bien con la familia y amigos, y es más frecuente que se metan en problemas que otros niños. El metilfenidato es el fármaco prescrito con mayor frecuencia para tratar a los niños y adolescentes con TDAH.

Características de los estudios

Se encontraron 185 ensayos controlados aleatorios (ECA; estudios en los que los participantes se asignan al azar a uno de dos o más grupos de tratamiento), que incluyeron 12 245 niños o adolescentes con diagnóstico de TDAH. La mayoría de los ensayos comparó el metilfenidato con placebo (algo diseñado con apariencia y gusto parecidos al del metilfenidato pero sin el principio activo). En su mayoría los ensayos fueron pequeños y de calidad baja. En general el tratamiento duró como promedio 75 días (rango: 1 a 425 días), lo que hizo imposible evaluar los efectos a largo plazo del metilfenidato. Setenta y dos de los 185 ensayos incluidos (40%) fueron financiados por la industria.

Las pruebas están actualizadas hasta febrero 2015

Resultados clave

Los resultados indican que el metilfenidato podría mejorar algunos de los síntomas fundamentales del TDAH (reducir la hiperactividad y la impulsividad, y ayudar a los niños a concentrarse). El metilfenidato también podría ayudar a mejorar el comportamiento general y la calidad de vida de los niños con TDAH. Sin embargo, no hay seguridad de que los resultados reflejen con exactitud el tamaño del efecto beneficioso del metilfenidato.

Las pruebas en esta revisión de ECA indican que el metilfenidato no aumenta el riesgo de efectos perjudiciales graves (potencialmente mortales) cuando se administra por períodos de hasta seis meses. Sin embargo, la administración de metilfenidato se asocia con un aumento en el riesgo de efectos perjudiciales no graves como problemas para dormir y disminución del apetito.

Calidad de la evidencia

La calidad de las pruebas era baja para todos los resultados. Fue posible que las personas de los ensayos supieran qué tratamiento recibían los niños, el informe de los resultados no estaba completo en muchos ensayos y para algunos resultados los resultados variaron entre los ensayos. Estas consideraciones limitan la confianza en los resultados generales de la revisión.

Conclusiones

La calidad de las pruebas disponibles en este momento no permiten que se pueda tener seguridad con respecto a si tomar metilfenidato mejorará las vidas de los niños y adolescentes con TDAH. El metilfenidato se asocia con varios eventos adversos no graves como problemas para dormir y disminución del apetito. Aunque no se encontraron pruebas de que haya un aumento en el riesgo de eventos adversos graves, se necesitan ensayos con seguimiento más largo para evaluar mejor el riesgo de eventos adversos graves en los pacientes que toman metilfenidato por un período prolongado.

Debido a que el metilfenidato se asocia con eventos adversos, es un reto diseñar ensayos de alta calidad. Puede ser fácil para los médicos, los investigadores y los participantes conocer si un niño está en el grupo experimental (recibe metilfenidato) o en el grupo control (recibe placebo). Este es un riesgo de sesgo grave que puede hacer que exista menos seguridad con los resultados de un ensayo. Una manera de evitar este sesgo es diseñar ensayos que comparen metilfenidato con un placebo que pueda producir eventos adversos similares, pero que no tenga otros principios activos. Estos ensayos se conocen como "ensayos nocebo". Por razones éticas, los ensayos nocebo se deben realizar primero con adultos. Solamente si los resultados indican que el metilfenidato es eficaz en adultos, los investigadores podrían considerar reclutar a niños en ensayos con este diseño.

Conclusiones de los autores: 

Los resultados de los metanálisis indican que el metilfenidato puede mejorar los síntomas del TDAH informados por el profesor, el comportamiento general informado por el profesor y la calidad de vida informada por los padres entre los niños y adolescentes con diagnóstico de TDAH. Sin embargo, la baja calidad de las pruebas que los sustentan significa que no es posible tener seguridad acerca de la magnitud de los efectos. En los períodos de seguimiento cortos característicos de los ensayos incluidos, hay algunas pruebas de que el metilfenidato se asocia con un aumento en el riesgo de eventos adversos no graves como los problemas del sueño y la disminución del apetito, pero no hubo pruebas de que aumentara el riesgo de eventos adversos graves.

Se necesitan ensayos mejor diseñados para evaluar los efectos beneficiosos del metilfenidato. Debido a la frecuencia de eventos adversos no graves asociados con el metilfenidato, las dificultades particulares para cegar de los participantes y a los evaluadores de resultados señalan lo ventajoso de realizar ensayos controlados grandes "nocebo". Estos ensayos utilizan una sustancia similar a placebo que provoca eventos adversos en el brazo control que son equivalentes a los asociados con el metilfenidato. Sin embargo, por razones éticas, dichos ensayos primero se deben realizar con adultos, que pueden dar el consentimiento informado.

Los ensayos futuros deben publicar datos individuales no personalizados de los participantes e informar todos los resultados, incluidos los eventos adversos. Lo anterior permitirá que los investigadores que realizan revisiones sistemáticas evalúen las diferencias entre los efectos de la intervención según la edad, el sexo, las comorbilidades, el tipo de TDAH y la dosis. Finalmente, los resultados destacan la necesidad urgente de ECA grandes de tratamientos no farmacológicos.

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Antecedentes: 

El trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH) es uno de los trastornos psiquiátricos diagnosticados y tratados con más frecuencia en la niñez. Habitualmente los niños con TDAH tienen dificultades para prestar atención, son hiperactivos e impulsivos.

El metilfenidato es el fármaco prescrito con mayor frecuencia para tratar a los niños y adolescentes con TDAH pero, a pesar del uso generalizado, esta es la primera revisión sistemática exhaustiva de sus efectos beneficiosos y perjudiciales.

Objetivos: 

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales del metilfenidato para niños y adolescentes con TDAH.

Estrategia de búsqueda: 

En febrero de 2015 se realizaron búsquedas en seis bases de datos (CENTRAL, Ovid MEDLINE, EMBASE, CINAHL, PsycINFO, Conference Proceedings Citations Index) y en dos registros de ensayos. Se comprobaron las listas bibliográficas de revisiones relevantes y ensayos incluidos en busca de ensayos adicionales. Se contactó con compañías farmacéuticas que fabrican metilfenidato para solicitar datos publicados y no publicados.

Criterios de selección: 

Se incluyeron todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon metilfenidato versus placebo o ninguna intervención en niños y adolescentes de 18 años de edad y más jóvenes con un diagnóstico de TDAH. Al menos el 75% de los participantes necesitaba tener un coeficiente intelectual de al menos 70 (es decir, funcionamiento intelectual normal). Los resultados evaluados incluyeron los síntomas de TDAH, los eventos adversos graves, los eventos adversos no graves, el comportamiento general y la calidad de vida.

Obtención y análisis de los datos: 

Diecisiete revisores participaron en la extracción de los datos y la evaluación del riesgo de sesgo, y dos revisores realizaron de forma independiente todas las tareas. Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar previstos por la Colaboración Cochrane. Los datos de los ensayos de grupos paralelos y los datos del primer período de los ensayos cruzados (crossover) formaron la base de los análisis primarios; se realizaron análisis separados donde se utilizaron los datos posteriores al cruzamiento de los ensayos cruzados. Se utilizaron los análisis secuenciales de los ensayos para controlar los errores tipo I (5%) y tipo II (20%), y las pruebas se evaluaron y disminuyeron según el enfoque Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) por el alto riesgo de sesgo, la imprecisión, la falta de direccionalidad, la heterogeneidad y el sesgo de publicación.

Resultados principales: 

Los estudios.Se incluyeron 38 ensayos de grupos paralelos (5111 participantes asignados al azar) y 147 ensayos cruzados (7134 participantes asignados al azar). Los participantes incluyeron individuos de ambos sexos, con un cociente niños con respecto a niñas de 5:1 y las edades de los participantes variaron de tres a 18 años en la mayoría de los estudios (en dos estudios las edades variaron de tres a 21 años). La edad promedio en los todos los estudios fue de 9,7 años. En su mayoría los participantes eran de países de ingresos altos.

La duración del tratamiento con metilfenidato varió de uno a 425 días, con una duración promedio de 75 días. El metilfenidato se comparó con placebo (175 ensayos) o ninguna intervención (diez ensayos).

Riesgo de sesgo.Los 185 ensayos se evaluaron de alto riesgo de sesgo.

Medidas de resultado principales. El metilfenidato puede mejorar los síntomas del TDAH evaluados por el profesor (diferencia de medias estandarizada [DME] -0,77; intervalo de confianza [IC] del 95%: -0,90 a -0,64; 19 ensayos, 1698 participantes; pruebas de muy baja calidad). Lo anterior corresponde a una diferencia de medias (DM) de -9,6 puntos (IC del 95%: -13,75 a -6,38) en la ADHD Rating Scale (TDAH-SR; rango: 0 a 72 puntos; DuPaul 1991a). Un cambio de 6,6 puntos en la TDAH-SR se considera clínicamente que representa la diferencia mínima relevante. No hubo pruebas de que el metilfenidato se asociara con un aumento en los eventos adversos graves (p.ej. potencialmente mortales) (cociente de riesgos [CR] 0,98; IC del 95%: 0,44 a 2,22; 9 ensayos, 1532 participantes; pruebas de muy baja calidad). El efecto de la intervención ajustado por el análisis secuencial del ensayo fue CR 0,91 (IC: 0,02 a 33,2).

Medidas de resultado secundarias.Entre los participantes asignados a metilfenidato 526 de 1000 (rango: 448 a 615) experimentaron eventos adversos no graves, en comparación con 408 de 1000 en el grupo control. Lo anterior se equipara a un aumento del 29% en el riesgo general de cualquier evento adverso no grave (CR 1,29; IC del 95%: 1,10 a 1,51; 21 ensayos, 3132 participantes; pruebas de muy baja calidad). El efecto de la intervención ajustado por el análisis secuencial del ensayo fue CR 1,29 (IC: 1,06 a 1,56). Los eventos adversos no graves más frecuentes fueron los problemas del sueño y la disminución del apetito. Los niños del grupo de metilfenidato tuvieron un riesgo 60% mayor de dificultades para dormir / problemas con el sueño (CR 1,60; IC del 95%: 1,15 a 2,23; 13 ensayos, 2416 participantes) y un riesgo 266% mayor de disminución del apetito (CR 3,66; IC del 95%: 2,56 a 5,23; 16 ensayos, 2962 participantes) que los niños del grupo control.

El comportamiento general evaluado por el profesor pareció mejorar con el metilfenidato (DME -0,87; IC del 95%: -1,04 a -0,71; cinco ensayos, 668 participantes; pruebas de muy baja calidad).

Un cambio de 7 puntos en el Child Health Questionnaire (CHQ; rango: 0 a 100 puntos; Landgraf 1998) se ha considerado una diferencia mínima clínicamente relevante. El cambio informado en un metanálisis de tres ensayos corresponde a una DM de 8,0 puntos (IC del 95%: 5,49 a 10,46) en el CHQ, que indica que el metilfenidato puede mejorar la calidad de vida informada por los padres (DME 0,61; IC del 95%: 0,42 a 0,80; 3 ensayos, 514 participantes; pruebas de muy baja calidad).

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