¿Los corticosteroides inhalados reducen el crecimiento en los niños con asma persistente?

Pregunta de la revisión: Se revisaron las pruebas sobre si los corticosteroides inhalados podrían afectar el crecimiento en los niños con asma persistente, o sea, un asma más grave que requiere la administración regular de fármacos para controlar los síntomas.

Antecedentes: Las guías de tratamiento para el asma recomiendan los corticosteroides inhalados como tratamiento de primera línea para los niños con asma persistente. Aunque en general el tratamiento con corticosteroides inhalados se considera seguro en los niños, los padres y los médicos siempre están preocupados por el efecto negativo potencial de los corticosteroides inhalados sobre el crecimiento.

Fecha de la búsqueda: Se buscaron los ensayos publicados hasta enero de 2014.

Características de los estudios: En esta revisión, se incluyeron los ensayos que compararon la administración diaria de corticosteroides mediante cualquier tipo de dispositivo de inhalación durante al menos tres meses, versus placebo o fármacos no esteroides en niños hasta 18 años de edad con asma persistente.

Resultados clave: En esta revisión, se incluyeron 25 ensayos con 8471 niños con asma persistente de leve a moderada (5128 tratados con corticosteroides inhalados y 3343 tratados con placebo o fármacos no esteroides). El 80% de estos ensayos se realizó en más de dos centros diferentes y se denominaron estudios multicéntricos; cinco fueron estudios multicéntricos internacionales realizados en países de bajos ingresos y de ingresos altos de África, Asia-Pacífico, Europa y las Américas. El 68% fue financiado por compañías farmacéuticas.

El metanálisis (una técnica estadística que combina los resultados de varios estudios y proporciona un nivel alto de pruebas) indica que durante el primer año de tratamiento, los niños tratados diariamente con corticosteroides inhalados pueden crecer aproximadamente medio centímetro por año menos que los niños no tratados con estos fármacos. La magnitud de la reducción del crecimiento relacionada con los corticosteroides inhalados puede depender del tipo de fármaco. La reducción del crecimiento parece ser máxima durante el primer año de tratamiento y menos pronunciada en años posteriores de tratamiento. Las pruebas aportadas por esta revisión permiten concluir que la administración diaria de corticosteroides inhalados puede causar una reducción pequeña de la talla en los niños de hasta 18 años de edad con asma persistente; este efecto parece menor comparado con el efecto beneficioso conocido de estos fármacos para el control de asma.

Calidad de la evidencia: Once de 25 ensayos no informaron cómo garantizaron que los participantes tenían iguales probabilidades de recibir corticosteroides inhalados o placebo o fármacos no esteroides. Excepto seis ensayos, el resto no informó cómo los investigadores se mantuvieron ajenos a la lista de asignación al tratamiento. Sin embargo, esta limitación metodológica puede no afectar significativamente la calidad de las pruebas, porque los resultados permanecieron casi sin cambios cuando estos ensayos se excluyeron del análisis.

Conclusiones de los autores: 

La administración regular de corticosteroides inhalados a dosis diarias bajas o medias se asocia con una reducción media de 0,48 cm/y en la velocidad de crecimiento lineal y un cambio a partir del valor inicial en la talla de 0,61 cm durante un período de tratamiento de un año en los niños con asma persistente de leve a moderada. El tamaño del efecto de los corticosteroides inhalados sobre la velocidad de crecimiento lineal parece asociarse más firmemente con la molécula del corticosteroide inhalado que con el dispositivo o la dosis (rango de dosis: bajo a medio). La supresión del crecimiento inducida por el corticosteroide inhalado parece ser máxima durante el primer año de tratamiento y menos pronunciada en los años de tratamiento posteriores. Sin embargo, se necesitan estudios adicionales para caracterizar mejor la dependencia de la supresión del crecimiento de la molécula, particularmente con moléculas más nuevas (mometasona, ciclesonida), para especificar la función respectiva de la molécula, la dosis diaria, el dispositivo de inhalación y la edad del paciente sobre el tamaño del efecto de los corticosteroides inhalados, y para definir el efecto de la supresión del crecimiento del tratamiento con corticosteroides inhalados durante varios años en niños con asma persistente.

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Antecedentes: 

Las guías de tratamiento para el asma recomiendan los corticosteroides inhalados como tratamiento de primera línea para los niños con asma persistente. Aunque el tratamiento con corticosteroides inhalados en general se considera seguro en los niños, los efectos adversos sistémicos potenciales relacionados con la administración regular de estos fármacos han sido y todavía son un asunto de interés, especialmente los efectos sobre el crecimiento lineal.

Objetivos: 

Evaluar la repercusión de los corticosteroides inhalados sobre el crecimiento lineal de los niños con asma persistente y explorar los efectos modificadores potenciales como las características de los tratamientos disponibles (molécula, dosis, duración de exposición, dispositivo de inhalación) y de los niños tratados (edad, gravedad de la enfermedad, cumplimiento del tratamiento).

Estrategia de búsqueda: 

Se hicieron búsquedas en el registro especializado de ensayos del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group, CAGR), que se deriva de búsquedas sistemáticas en las bases de datos bibliográficas, incluyendo CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, CINAHL, AMED y PsycINFO; se hicieron búsquedas manuales en revistas respiratorias y resúmenes de congresos. También se realizó una búsqueda de posibles estudios relevantes no publicados en ClinicalTrials.gov y en bases de datos de ensayos clínicos de fabricantes. La búsqueda en la literatura se realizó en enero de 2014.

Criterios de selección: 

Ensayos controlados aleatorios de grupo paralelo que compararon la administración diaria de corticosteroides inhalados por cualquier tipo de dispositivo de inhalación durante al menos tres meses, versus placebo o fármacos no esteroides en niños de hasta 18 años de edad con asma persistente.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión de forma independiente realizaron la selección de los estudios, la extracción de los datos y la evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos. Los metanálisis se realizaron mediante el paquete estadístico Cochrane RevMan 5.2 y Stata versión 11.0. Para los metanálisis se utilizó el modelo de efectos aleatorios. Se utilizaron las diferencias de medias (DM) y los IC del 95% como medidas de los efectos del tratamiento. Un valor negativo de la DM indica que los corticosteroides inhalados tienen efectos supresores sobre el crecimiento lineal en comparación con los controles. A priori, se realizaron los análisis de subgrupos planificados para explorar los potenciales modificadores del efecto como la molécula del corticosteroide inhalado, la dosis diaria, el dispositivo de inhalación y la edad del niño tratado.

Resultados principales: 

Se incluyeron 25 ensayos con 8471 niños (5128 tratados con corticosteroides inhalados y 3343 controles) con asma persistente de leve a moderada. Se administraron seis moléculas (dipropionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, propinionato de fluticasona y fumarato de mometasona) a dosis diarias bajas o medias durante un período de tres meses hasta cuatro a seis años. En su mayoría, los ensayos fueron ciegos y más de la mitad de los ensayos tuvieron tasas de abandonos mayores del 20%.

Comparados con placebo o fármacos no esteroides, los corticosteroides inhalados produjeron una reducción estadísticamente significativa en la velocidad de crecimiento lineal (14 ensayos con 5717 participantes, DM -0,48 cm/y; IC del 95%: -0,65 a -0,30; pruebas de calidad moderada) y en el cambio a partir del valor inicial en la talla (15 ensayos con 3275 participantes; DM -0,61 cm/y; IC del 95%: -0,83 a -0,38; pruebas de calidad moderada) durante un período de tratamiento de un año.

El análisis de subgrupos mostró una diferencia estadísticamente significativa en los grupos entre las seis moléculas en cuanto a la reducción media de la velocidad de crecimiento lineal durante el tratamiento de un año (Chi² = 26,1; grados de libertad [gl] = 5; valor de p < 0,0001). La diferencia del grupo persistió incluso cuando el análisis se limitó a los ensayos que administraron dosis equivalentes a 200 μg/d de hidrofluoroalcano (HFA)-beclometasona. Los análisis de subgrupos no mostraron una repercusión estadísticamente significativa de la dosis diaria (baja versus media), el dispositivo de inhalación ni la edad del participante en la magnitud de la supresión inducida por el corticosteroide inhalado en la velocidad de crecimiento lineal durante un período de tratamiento de un año. Sin embargo, se necesitan comparaciones directas para evaluar los efectos de diferentes moléculas del fármaco, dosis, dispositivos de inhalación o edad del paciente. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la velocidad de crecimiento lineal entre los participantes tratados con corticosteroides inhalados y los controles durante el segundo año de tratamiento (cinco ensayos con 3174 participantes; DM -0,19 cm/y; IC del 95%: -0,48 a 0,11; valor de p 0,22). De dos ensayos que informaron la velocidad de crecimiento lineal al tercer año de tratamiento, un ensayo que incluyó 667 participantes mostró una velocidad de crecimiento similar entre los grupos de budesonida y placebo (5,34 cm/y versus 5,34 cm/y), y otro ensayo que incluyó 1974 participantes mostró una velocidad de crecimiento inferior en el grupo de budesonida comparado con el grupo placebo (DM -0,33 cm/y; IC del 95%: -0,52 a -0,14; valor de p 0,0005). Entre los cuatro ensayos que informaron datos sobre el crecimiento lineal después de la finalización del tratamiento, tres no describieron que se alcanzara un crecimiento estadísticamente significativo en el grupo de corticosteroides inhalados a los dos a cuatro meses después de la finalización del tratamiento. Un ensayo mostró una aceleración en la velocidad de crecimiento lineal en el grupo de fluticasona a los 12 meses después de la finalización del tratamiento, pero se mantuvo una diferencia estadísticamente significativa de 0,7 cm en la talla entre los grupos de fluticasona y placebo al final del ensayo de tres años.

Un ensayo con seguimiento hasta la adultez mostró que los participantes de edad prepuberal tratados con budesonida 400 μg/d por una duración media de 4,3 años tuvieron una reducción media de 1,20 cm (IC del 95%: -1,90 a -0,50) en la talla adulta en comparación con los tratados con placebo.

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