En esta revisión sistemática se resumieron y analizaron las pruebas de ensayos controlados aleatorios sobre la eficacia y la seguridad de los factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF) y los factores estimulantes de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) en el tratamiento de los síndromes mielodisplásicos (SMD). Se efectuaron búsquedas en varias bases de datos médicas importantes y se encontraron siete ensayos controlados aleatorios que cumplieron los criterios predefinidos. Se incluyeron los ensayos que compararon G-CSF o GM-CSF además de agentes estimulantes de la eritropoyesis (producción de eritrocitos) (AEE), quimioterapia o ninguna atención de apoyo, en pacientes recién diagnosticados.
Antecedentes
Los síndromes mielodisplásicos son un grupo heterogéneo de cánceres sanguíneos que se caracterizan por la producción deficiente de uno o más linajes de células madre sanguíneas. Los SMD se describen como una enfermedad poco frecuente en personas menores de 50 años pero representa un trastorno hematopoyético frecuente (un trastorno de la sangre y la médula ósea y, por lo tanto, un defecto en la producción y estructura de los glóbulos) en personas mayores de 70 años. Los síntomas presentados dependen de qué líneas celulares se afectan e incluyen hemorragia, debilidad general e infecciones bacterianas.
El tratamiento estándar en los pacientes mayores y con bajo riesgo está limitado a quimioterapia a dosis baja y atención de apoyo (transfusiones de sangre y factores de crecimiento hematopoyético como AEE que estimulan los eritrocitos, y G-CSF y GM-CSF que estimulan los leucocitos). Los pacientes con alto riesgo reciben tratamiento curativo con trasplante de células madre sanguíneas o paliativo con quimioterapia a dosis alta, siempre combinada con atención de apoyo.
Los factores de crecimiento mieloide estimulan la producción de ciertas células. Son liberados por el cuerpo humano de manera natural, pero también se pueden sintetizar farmacéuticamente y se utilizan para mejorar los recuentos sanguíneos y evitar, por ejemplo, las infecciones. El efecto de los factores de crecimiento está bajo discusión debido a que su repercusión sobre la progresión a leucemia mieloide aguda (LMA), un cáncer sanguíneo más agresivo, la supervivencia y las infecciones todavía no está clara.
Características de los estudios
La revisión incluyó siete ensayos que investigaron el efecto de los G-CSF o GM-CSF en un diseño aleatorio.
Resultados clave
Cinco ensayos evaluaron los G-CSF además de atención estándar (n = 337). No se realizó un metanálisis de los resultados de esta comparación ya que resultados de estos ensayos se proporcionaron de una manera no comparable e insuficiente. No hubo pruebas de una diferencia entre "G-CSF adicional" y "atención estándar solamente" en cuanto a la supervivencia general, la supervivencia libre de progresión, el tiempo hasta la progresión a LMA, las infecciones y la incidencia de transfusiones de productos sanguíneos. La calidad de vida y los eventos adversos graves no se informaron en absoluto.
Dos ensayos evaluaron los GM-CSF además de atención estándar solamente (N = 149). El metanálisis sobre la supervivencia general no mostró pruebas de una diferencia entre los pacientes que recibieron atención de apoyo con GM-CSF en comparación con los pacientes sin GM-CSF. Todos los otros resultados predefinidos se analizaron de una manera no comparable o en un ensayo solamente y no fue posible realizar metanálisis, sin pruebas de una diferencia. El tiempo hasta la progresión a la leucemia aguda y la calidad de vida no se informaron en absoluto.
En resumen, no se encontraron pruebas de una diferencia en cuanto a la supervivencia general, la supervivencia libre de progresión, la aparición de infecciones, la calidad de vida, el tiempo hasta la progresión a LMA, la incidencia de transfusiones de sangre y los eventos adversos (p.ej. infección, hemorragia, náuseas) para ambos factores de crecimiento.
Además, se identificaron dos ensayos que evaluaron a 244 pacientes y no publicaron los resultados de cada brazo del ensayo antes de que todos los pacientes pudieran recibir GM-CSF (diseño cruzado). Además, se identificaron dos ensayos que se terminaron de forma temprana y no han publicado los resultados.
Aunque se identificaron siete ensayos con 486 pacientes, dos ensayos cruzados y dos estudios no publicados finalizados prematuramente, esta revisión sistemática muestra principalmente que hay una falta significativa de datos, que pudieran rectificar la utilización de los G-CSF y GM-CSF para la prevención de las infecciones, prolongar la supervivencia o mejorar la calidad de vida.
Calidad de la evidencia
Las pruebas están actualizadas hasta el 3 diciembre 2015.
La calidad de las pruebas de todos los análisis de los G-CSF es muy baja debido a la imprecisión muy alta y al posible sesgo de publicación (tres ensayos no se informaron como de texto completo, aunque se publicaron como resúmenes hace varios años). La calidad de las pruebas de todos los análisis de los GM-CSF se calificó como baja debido a la imprecisión muy alta.
Aunque se identificaron siete ensayos con 486 pacientes, y dos estudios no publicados que finalizaron prematuramente, esta revisión sistemática muestra principalmente que hay una falta significativa de datos que pudieran informar sobre el uso de los G-CSF y GM-CSF para la prevención de las infecciones, la prolongación de la supervivencia y la mejoría de la calidad de vida. La repercusión sobre la progresión a LMA todavía no está clara.
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo heterogéneo de enfermedades hematológicas que se caracterizan por una displasia de linaje único o multilinaje de células madre hematológicas. El tratamiento estándar es la atención de apoyo a los síntomas que surjan que incluye transfusiones de eritrocitos o la administración de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) en caso de anemia, o tratamiento con factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF) y de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) en casos de neutropenia.
El objetivo de esta revisión es evaluar las pruebas del tratamiento de los pacientes con SMD con G-CSF y GM-CSF además del tratamiento estándar en comparación con el mismo tratamiento estándar o el mismo tratamiento estándar y placebo.
Se hicieron búsquedas de ensayos controlados aleatorios en MEDLINE (desde 1950 hasta 3 diciembre 2015) y en CENTRAL (Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados [Cochrane Central Register of Controlled Trials] hasta el 3 diciembre 2015), así como en actas de congresos (American Society of Hematology, American Society of Clinical Oncology, European Hematology Association, European Society of Medical Oncology) (ECA). Dos autores de la revisión examinaron los resultados de la búsqueda de forma independiente.
Se incluyeron los ECA que examinaron G-CSF o GM-CSF además de tratamiento estándar en pacientes con SMD recién diagnosticado.
Se utilizaron los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) como medida del efecto para la supervivencia general (SG), la supervivencia libre de progresión (SLP) y el tiempo hasta la progresión, y los cocientes de riesgo para las tasas de respuesta, los eventos adversos, la administración de antibióticos y la hospitalización. Dos autores de la revisión independientes extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo. Se estableció contacto con los investigadores de dos ensayos para obtener información de subgrupos; sin embargo, no proporcionaron datos adicionales. Los G-CSF y GM-CSF se analizaron por separado.
Se examinó un total de 566 registros. Se identificaron siete ECA que incluyeron 486 pacientes, pero solamente fue posible realizar el metanálisis de los dos que evaluaron los GM-CSF. Se consideró el riesgo potencial de sesgo de estos ensayos como incierto, principalmente debido a la falta de información. Todos los ensayos fueron estudios aleatorios y abiertos. Sin embargo, tres ensayos se publicaron solamente como resúmenes, por lo que no fue posible evaluar el posible riesgo de sesgo de forma detallada. En general, los datos no se informaron de una manera comparable y los resultados relacionados con el paciente como la supervivencia, el tiempo hasta la progresión a leucemia mieloide aguda (LMA) o la incidencia de infecciones se informaron solamente en dos ensayos.
Cinco ECA (n = 337) evaluaron la eficacia de los G-CSF en combinación con tratamiento estándar (atención de apoyo, quimioterapia o eritropoyetina). No fue posible realizar metanálisis de los resultados planificados previamente debido al informe inconsistente e insuficiente de los datos. No hay pruebas de una diferencia en la supervivencia general (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,80; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,44 a 1,47), la supervivencia libre de progresión (solamente se proporcionó el valor de p), la progresión a LMA, la incidencia de infecciones y el número de transfusiones de eritrocitos (número promedio de 12 transfusiones de eritrocitos en cada brazo). La calidad de las pruebas de todos estos resultados se consideró muy baja debido a la imprecisión muy alta y el posible sesgo de publicación, ya que tres ensayos se publicaron solamente como resúmenes. Los datos acerca de la calidad de vida y los eventos adversos graves no se informaron en los ensayos incluidos.
Dos ECA (n = 149) evaluaron los GM-CSF además del tratamiento estándar (quimioterapia). En la mortalidad (dos ECA; CRI 0,88; IC del 95%: 0,62 a 1,26), no se encontraron pruebas de una diferencia (pruebas de baja calidad). Los datos de la supervivencia libre de progresión y los eventos adversos graves no fueron comparables entre ambos estudios, y no hubo pruebas de una diferencia entre ambos brazos (pruebas de baja calidad). En las infecciones y las transfusiones de eritrocitos y de plaquetas no se encontraron pruebas de una diferencia; sin embargo, estos resultados sólo se informaron en un ensayo (pruebas de baja calidad). El tiempo hasta la progresión a LMA y la calidad de vida no se informaron en absoluto.
Además, se identificaron dos ensayos cruzados (crossover) que incluyeron 244 pacientes y evaluaron GM-CSF versus placebo que no publicaron los resultados de cada brazo antes del cruzamiento. Además, se identificaron dos estudios en curso, uno de los cuales se interrumpió debido al retiro del financiamiento farmacéutico, el otro se terminó temprano y ninguno publicó los resultados.
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