Título del resumen en términos sencillos
¿Cuáles son los beneficios y riesgos de los medicamentos que bloquean el complemento para tratar la degeneración macular relacionada con la edad (DMS)?
Mensajes clave
• Tras un año de tratamiento, se demostró que el pegcetacoplan (un medicamento que bloquea el complemento) ralentiza el crecimiento de las manchas de retina enferma en los ojos de las personas con un tipo grave de DMS "seca", pero actualmente no hay evidencia de que ralentice la pérdida de visión o mejore la calidad de vida.
• El tratamiento de la DMS "seca" con pegcetacoplan y otros medicamentos que bloquean el complemento podría dar lugar a más casos de DMS "húmeda", en la que crecen vasos sanguíneos anormales en la retina; éstos pueden dejar escapar sangre o líquido y causar una rápida pérdida de visión, pero pueden tratarse si se detectan con rapidez.
• Los estudios de investigación futuros en este campo deberían centrarse en opciones y efectos importantes para los responsables de la toma de decisiones, como:
- los beneficios de bloquear el complemento de diferentes maneras y durante diferentes periodos de tiempo;
- los daños y costes potenciales;
- los desenlaces relevantes para los pacientes.
¿Qué es la degeneración macular relacionada con la edad?
La DMS es una de las principales causas de pérdida de visión en adultos y afecta a casi 200 millones de personas en todo el mundo. Existen dos tipos de DMS: "seca" y "húmeda". La DMS se debe, al menos en parte, a causas genéticas que no se conocen del todo ni se pueden tratar. Se ha descubierto que la mayoría de los cambios genéticos relacionados con la DMS afectan al complemento, una parte importante del sistema inmunitario. Cuando el complemento es demasiado activo, puede lesionar la retina (la película sensible a la luz que recubre el interior de los ojos) y causar DMS.
¿Cómo se trata la degeneración macular relacionada con la edad?
En la actualidad, no existe cura para la DMS y, aunque hay tratamientos disponibles para el tipo "húmedo", no los hay disponibles para la mayoría del 95% de los pacientes con la forma "seca". Sin embargo, recientemente se ha aprobado en EE. UU. una nueva opción de tratamiento, el pegcetacoplan, que bloquea el complemento, para tratar la DMS "seca" grave.
¿Qué se quiso averiguar?
Se quiso averiguar si el bloqueo del complemento con distintos medicamentos era mejor que el tratamiento simulado o el placebo (un tratamiento falso) para prevenir o ralentizar la DMS.
¿Qué se hizo?
Se buscaron estudios de todo el mundo que compararan los bloqueadores del complemento con un tratamiento simulado o placebo en personas con DMS. Los resultados de estos estudios se compararon y resumieron, y la confianza en la evidencia se calificó según factores como la metodología y el tamaño de los estudios.
¿Qué se encontró?
Se encontraron 10 estudios en los que participaron 4052 personas con atrofia geográfica (una forma grave de DMS "seca") que había durado al menos un año. El estudio más grande se realizó con 1881 personas y el más pequeño con 30 personas. Los estudios se realizaron en países de todo el mundo; la mayoría, en EE. UU. o Europa. Todos los estudios fueron financiados por compañías farmacéuticas. Casi todos los medicamentos estudiados que bloqueaban el complemento se administraron en forma de inyecciones en el ojo (por vía intravítrea).
Los resultados de dos medicamentos, lampalizumab y pegcetacoplan, se informaron en tres estudios cada uno. Los resultados de estos estudios se combinaron para tener una idea de la eficacia real de estos tratamientos cuando se administran mensualmente y cada dos meses. También se analizaron los resultados de todos los demás estudios, incluido un medicamento llamado avacincaptad pegol.
Resultados principales
Se determinó que el pegcetacoplan administrado cada mes o cada dos meses reduce el crecimiento de los parches de retina enferma, pero probablemente apenas influye en la pérdida de visión. También se determinó que el avacincaptad pegol podría reducir el crecimiento de la retina enferma, pero también es probable que apenas influya en la pérdida de visión. Se observó que lampalizumab apenas influye en ninguno de los desenlaces de interés para los pacientes y sus médicos.
Al igual que otros medicamentos administrados en el ojo, se observó que la mayoría de los medicamentos que bloquean el complemento se asocian probablemente a un pequeño aumento del riesgo de infección o inflamación ocular grave. También se encontró que, en la mayoría de los estudios, el bloqueo del complemento en el ojo probablemente provocó un aumento del riesgo de que crecieran vasos sanguíneos anormales en la retina; éstos pueden dejar escapar sangre o líquido y causar una rápida pérdida de visión, pero pueden tratarse si se detectan con rapidez.
¿Cuáles son las limitaciones de la evidencia?
Existe confianza en los resultados para lampalizumab y pegcetacoplan en el tratamiento de la atrofia geográfica. Los participantes de los estudios fueron asignados al azar a los distintos grupos terapéuticos. Esto significa que las diferencias entre los grupos se deben a diferencias entre los tratamientos y no entre las personas. Se necesita más información para aumentar la confianza en los beneficios anatómicos del avacincaptad pegol, pero la evidencia temprana es alentadora.
Estos resultados solo se refieren al tratamiento con medicamentos intravítreos durante un año como máximo. No todos los estudios proporcionaron datos sobre todo lo que podría interesar a los pacientes y a sus médicos. Los participantes de los estudios tenían DMS "seca" grave, por lo que los resultados podrían no ser útiles para las personas cuya DMS es menos grave o las que presentan la forma "húmeda" de la DMS.
¿Cuál es el grado de actualización de esta evidencia?
Esta revisión actualiza una revisión anterior. La evidencia está actualizada hasta el 29 de junio de 2022.
A pesar de la confirmación de los resultados negativos de lampalizumab intravítreo en todos los desenlaces, la inhibición local del complemento con pegcetacoplan intravítreo reduce significativamente el crecimiento de la lesión de AG en relación con el tratamiento simulado al cabo de un año. La inhibición del complemento C5 con avacincaptad pegol intravítreo también es un tratamiento emergente con probables efectos beneficiosos sobre los desenlaces anatómicos en la población con AG extrafoveales o yuxtafoveales. Sin embargo, actualmente no hay evidencia de que la inhibición del complemento con ningún agente mejore los desenlaces funcionales en la DMS avanzada; se esperan con impaciencia nuevos resultados de los estudios de fase 3 de pegcetacoplan y avacincaptad pegol. La progresión a NVM o DMS exudativa es un posible evento adverso emergente de la inhibición del complemento, que requiere una consideración cuidadosa en caso de que estos agentes se administren clínicamente. La administración intravítrea de inhibidores del complemento se asocia probablemente a un pequeño riesgo de endoftalmitis, que podría ser mayor que el de otros tratamientos intravítreos. Es probable que nuevos estudios de investigación tengan un impacto importante en la confianza en las estimaciones de los efectos adversos y podrían modificarlos. Aún no se han establecido los regímenes de dosis óptimos, la duración del tratamiento ni su coste-efectividad.
La degeneración macular senil (DMS) es una enfermedad ocular frecuente y la principal causa de pérdida de visión en todo el mundo. A pesar de su elevada prevalencia y de su incidencia creciente a medida que envejece la población, la DMS todavía es incurable y no existen tratamientos para la mayoría de los pacientes. Cada vez hay más evidencia genética y molecular de que la hiperactividad del sistema del complemento es un factor clave en el desarrollo y la progresión de la DMS. En la última década se han desarrollado varios tratamientos novedosos dirigidos al complemento ocular en relación a la DMS. Esta revisión actualizada abarca los resultados de los primeros ensayos controlados aleatorizados en este campo.
Evaluar los efectos y la seguridad de los inhibidores del complemento en la prevención o el tratamiento de la DMS.
Se hicieron búsquedas en CENTRAL en La Biblioteca Cochrane , MEDLINE, Embase, LILACS, Web of Science, el registro ISRCTN, ClinicalTrials.gov, y en la ICTRP de la OMS hasta el 29 de junio de 2022 sin restricciones de idioma. También se estableció contacto con empresas que ejecutaban ensayos clínicos para obtener datos no publicados.
Se incluyeron ensayos controlados aleatorizados (ECA) con grupos paralelos y grupos de comparación que estudiaron la inhibición del complemento para la prevención/tratamiento de la DMS avanzada.
Dos autores evaluaron de forma independiente los resultados de la búsqueda y resolvieron las discrepancias mediante debate. Las medidas de desenlace evaluadas al año incluyeron el cambio en la agudeza visual con la mejor corrección (AVMC), la progresión del tamaño de la lesión de atrofia geográfica (AG) sin transformar y transformada por la raíz cuadrada, el desarrollo de neovascularización macular (NVM) o DMS exudativa, el desarrollo de endoftalmitis, la pérdida de ≥ 15 letras de AVMC, el cambio en la agudeza visual a baja luminancia y el cambio en la calidad de vida. Se evaluó el riesgo de sesgo y la certeza de la evidencia mediante las herramientas Cochrane de riesgo de sesgo y el método GRADE.
Se incluyeron diez ECA con 4052 participantes y ojos con AG. Nueve evaluaron administraciones intravítreas (IVT) versus tratamiento simulado, y uno investigó un agente intravenoso versus placebo. Siete estudios excluyeron a los pacientes con NVM previa en el ojo no estudiado, mientras que los tres estudios de pegcetacoplan no lo hicieron. El riesgo de sesgo en los estudios incluidos fue bajo en general. También se sintetizaron los resultados de dos agentes intravítreos (lampalizumab, pegcetacoplan) a intervalos de dosis mensuales y bimestrales.
Eficacia y seguridad de lampalizumab IVT versus tratamiento simulado para la AG
En 1932 participantes de tres estudios, el lampalizumab no modificó significativamente la AVMC administrado mensual (+1,03 letras; intervalo de confianza [IC] del 95%: -0,19 a 2,25) o bimestralmente (+0,22 letras; IC del 95%: -1,00 a 1,44) (evidencia de certeza alta). En 1920 participantes, el lampalizumab no modificó de forma significativa el crecimiento de la lesión de AG administrado mensual (+0,07 mm²; IC del 95%: -0,09 a 0,23; certeza moderada debido a la imprecisión) o bimestralmente (+0,07 mm²; IC del 95%: -0,05 a 0,19; certeza alta). En 2000 participantes, el lampalizumab también podría haber aumentado el riesgo de NVM administrado mensual (RR 1,77; IC del 95%: 0,73 a 4,30) y bimestralmente (RR 1,70; IC del 95%: 0,67 a 4,28), según evidencia de certeza baja. La incidencia de endoftalmitis en pacientes tratados con lampalizumab mensual y bimestralmente fue de 4 por cada 1000 (0 a 87) y 3 por cada 1000 (0 a 62), respectivamente, según evidencia de certeza moderada.
Eficacia y seguridad de pegcetacoplan IVT versus tratamiento simulado para la AG
En 242 participantes de un estudio, el pegcetacoplan probablemente no modificó de forma significativa la AVMC administrado mensual (+1,05 letras; IC del 95%: -2,71 a 4,81) o bimestralmente (-1,42 letras; IC del 95%: -5,25 a 2,41), respaldado por evidencia de certeza moderada. Por el contrario, en 1208 participantes de tres estudios, pegcetacoplan redujo significativamente el crecimiento de la lesión de AG cuando se administró mensual (-0,38 mm²; IC del 95%: -0,57 a -0,19) y bimestralmente (-0,29 mm²; IC del 95%: -0,44 a -0,13), con una certeza alta. Estas reducciones corresponden a un 19,2% y un 14,8% versus el tratamiento simulado, respectivamente. Un análisis post hoc mostró posiblemente mayores efectos beneficiosos en 446 participantes con AG extrafoveal cuando se administró mensual (-0,67 mm²; IC del 95%: -0,98 a -0,36) y bimestralmente (-0,60 mm²; IC del 95%: -0,91 a -0,30), lo que representa reducciones del 26,1% y el 23,3%, respectivamente. Sin embargo, no se dispuso de datos sobre el crecimiento subfoveal de la AG para realizar un análisis formal de subgrupos. En 1502 participantes, existe evidencia de certeza baja de que el pegcetacoplan podría haber aumentado el riesgo de NVM cuando se administró mensual (RR 4,47; IC del 95%: 0,41 a 48,98) o bimestralmente (RR 2,29; IC del 95%: 0,46 a 11,35). La incidencia de endoftalmitis en pacientes tratados con pegcetacoplan mensual y bimestralmente fue de 6 por cada 1000 (1 a 53) y 8 por cada 1000 (1 a 70) respectivamente, según evidencia de certeza moderada.
Eficacia y seguridad de avacincaptad pegol IVT versus tratamiento simulado para la AG
En un estudio de 260 participantes con AG extrafoveal o yuxtafoveal, avacincaptad pegol administrado una vez al mes probablemente no produjo un cambio clínicamente significativo en la AVMC a 2 mg (+1,39 letras; IC del 95%: -5,89 a 8,67) o 4 mg (-0,28 letras; IC del 95%: -8,74 a 8,18), según evidencia de certeza moderada. A pesar de ello, se observó que el fármaco probablemente había reducido el crecimiento de la lesión de AG, con estimaciones de una reducción del 30,5% con 2 mg (-0,70 mm²; IC del 95%: -1,99 a 0,59) y del 25,6% con 4 mg (-0,71 mm²; IC del 95%: -1,92 a 0,51), según evidencia de certeza moderada. Avacincaptad pegol también podría haber aumentado el riesgo de desarrollar NVM (RR 3,13; IC del 95%: 0,93 a 10,55), aunque esta evidencia es de certeza baja. No se informaron casos de endoftalmitis en este estudio.
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