Ácido micofenólico versus azatioprina como inmunosupresión primaria para los receptores de un trasplante renal

Después del trasplante renal, los pacientes reciben una combinación de fármacos inmunosupresores para prevenir el rechazo del riñón trasplantado. Estos regímenes contienen generalmente un inhibidor de la calcineurina (tacrolimús o ciclosporina A), corticosteroides y un agente antiproliferativo (ácido micofenólico [AMF], p.ej. mofetilo micofenolato [MMF] o azatioprina [AZA]). Se considera que el AMF posee un mayor poder inmunosupresor que la AZA, pero los efectos beneficios sobre la supervivencia del injerto y su uso seguro durante un período prolongado no se comprenden de manera suficiente.

En esta revisión sistemática se comparó la eficacia y la seguridad de AMF versus AZA en ensayos controlados aleatorios (ECA) cuando se administraron como parte del régimen inmunosupresor inmediatamente después del trasplante renal.

Las búsquedas hasta el 21 de septiembre de 2015 identificaron 23 estudios en los que 3301 pacientes fueron tratados con AMF (todos los estudios utilizaron MMF) o AZA. La calidad metodológica de los estudios fue limitada, p.ej. en solamente dos ECA la medicación de estudio se administró de una manera cegada.

El MMF fue más eficaz que la AZA para reducir el riesgo de pérdida del injerto (en aproximadamente el 20%) y el rechazo agudo (en aproximadamente el 30%). No se observaron diferencias en la mortalidad. Además, la función del injerto pareció ser similar con ambos tratamientos.

Cuando los fármacos se administran para suprimir el sistema inmunológico, pueden ocurrir efectos secundarios graves como las infecciones y las neoplasias malignas. Los datos sobre los eventos adversos fueron limitados por el seguimiento relativamente corto en los estudios, ya que algunos de estos efectos secundarios ocurren después de varios años de tratamiento. Además, los estudios no se centraron en estos efectos perjudiciales y no utilizaron criterios de diagnóstico armonizados. La incidencia de infecciones por citomegalovirus no difirió entre MMF y AZA, pero hubo un riesgo 1,7 veces mayor de la enfermedad más grave, citomegalovirus con invasión tisular, en los pacientes tratados con MMF. La información sobre las neoplasias malignas solamente se mostró en cinco estudios; por lo tanto, no se pudieron extraer conclusiones firmes. Los efectos secundarios gastrointestinales (p.ej. náuseas, diarrea) fueron más frecuentes con el tratamiento con MMF, mientras que la supresión de la médula ósea (p.ej. trombocitopenia) y las enzimas hepáticas elevadas se observaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con AZA.

En general, las pruebas para los resultados de eficacia son de alta calidad y se pueden ver como considerablemente sólidas, pero hay menos certeza en los aspectos de la seguridad. Por lo tanto, los cuidadores deben equilibrar los efectos beneficiosos y perjudiciales potenciales del MMF y la AZA según los riesgos y preferencias del paciente individual. Los médicos deben individualizar la decisión entre estos agentes como componentes del régimen inmunosupresor.

Conclusiones de los autores: 

El MMF fue superior a la AZA para la mejoría de la supervivencia del injerto y la prevención del rechazo agudo después del trasplante renal. Estos efectos beneficiosos se deben sopesar contra los posibles efectos perjudiciales como la enfermedad por CMV con invasión tisular. Sin embargo, la evaluación de las pruebas sobre los resultados de seguridad fue limitada debido a que los eventos fueron poco frecuentes durante los períodos de observación de los estudios (p.ej. las neoplasias malignas) y el informe y las definiciones no consistentes (p.ej. infecciones, eventos adversos). Por lo tanto, equilibrar los efectos beneficiosos y perjudiciales de los dos fármacos es aún una tarea principal del médico de trasplante para decidir con qué agente debe comenzar el paciente individual.

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Antecedentes: 

Los regímenes inmunosupresores modernos después del trasplante renal utilizan generalmente una combinación de dos o tres agentes de diferentes clases para prevenir el rechazo y mantener la función del injerto. Con mayor frecuencia, los inhibidores de la calcineurina (ICN) se combinan con corticosteroides y un inhibidor de la proliferación, azatioprina (AZA) o ácido micofenólico (AMF). El AMF ha reemplazado en gran parte a la AZA como un agente de primera línea en la inmunosupresión primaria, ya que se considera que el AMF tiene mayor poder inmunosupresor que la AZA. Sin embargo, el tratamiento con AMF es más costoso, lo que requiere una evaluación exhaustiva de los efectos comparativos de los dos fármacos.

Objetivos: 

Esta revisión de ensayos controlados aleatorios (ECA) intentó considerar los efectos beneficiosos y perjudiciales de AMF versus AZA en los regímenes inmunosupresores primarios después del trasplante renal. Ambos agentes se compararon con respecto a su eficacia para mantener la supervivencia del injerto y del paciente, la prevención del rechazo agudo, mantener la función del injerto, y a su seguridad, que incluye las infecciones, las neoplasias malignas y otros eventos adversos. Además, se investigaron en detalle los posibles modificadores del efecto, como la época del trasplante y el régimen inmunosupresor concomitante.

Estrategia de búsqueda: 

Se realizaron búsquedas en el registro especializado Cochrane de Riñón y Trasplante (Cochrane Kidney and Transplant's Specialised Register) (hasta el 21 de septiembre 2015) mediante contacto con el coordinador de búsqueda de ensayos, utilizando términos de búsqueda relevantes para esta revisión.

Criterios de selección: 

Se incluyeron todos los ECA sobre AMF versus AZA en la inmunosupresión primaria después del trasplante renal, sin restricción por el idioma o el tipo de publicación.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión determinaron de forma independiente la elegibilidad de los estudios, evaluaron el riesgo de sesgo y extrajeron los datos de cada estudio. Los análisis estadísticos se realizaron con un modelo de efectos aleatorios, y los resultados se expresaron como cocientes de riesgos (CR) para los resultados dicotómicos y diferencia de medias (DM) para los resultados continuos, con intervalos de confianza (IC) del 95%.

Resultados principales: 

Se incluyeron 23 estudios (94 informes) que implicaron a 3301 participantes. Todos los estudios analizaron mofetilo micofenolato (MMF), un AMF, y 22 estudios informaron al menos un resultado relevante para esta revisión. La evaluación de la calidad metodológica indicó que la información importante sobre los factores utilizados para valorar la sensibilidad para el sesgo se informó con poca frecuencia y de manera no consistente.

El tratamiento con MMF redujo el riesgo de pérdida del injerto incluida la muerte (CR 0,82; IC del 95%: 0,67 a 1,0) y de la pérdida del injerto sin tener en cuenta la muerte (CR 0,78; IC del 95%: 0,62 a 0,99; p < 0,05). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el tratamiento con MMF versus AZA para la mortalidad por todas las causas (16 estudios, 2987 participantes: CR 0,95; IC del 95%: 0,70 a 1,29). El riesgo de cualquier rechazo agudo (22 estudios, 3301 participantes: CR 0,65; IC del 95%: 0,57 a 0,73; p < 0,01), el rechazo agudo confirmado por biopsia (12 estudios, 2696 participantes: CR 0,59; IC del 95%: 0,52 a 0,68) y el rechazo agudo tratado con anticuerpos (15 estudios, 2914 participantes: CR 0,48; IC del 95%: 0,36 a 0,65; p < 0,01) se redujeron en los pacientes tratados con MMF. Los análisis de metarregresión indicaron que la magnitud de la reducción del riesgo de rechazo agudo puede depender de la tasa control (reducción del riesgo relativo [RRR] 0,34; IC del 95%: 0,10 a 1,09; p = 0,08), la dosis de AZA (RRR 1,01; IC del 95%: 1,00 a 1,01; p = 0,10) y la administración de microemulsión de ciclosporina A (RRR 1,27; IC del 95%: 0,98 a 1,65; p = 0,07). Los análisis agrupados no lograron demostrar una diferencia significativa entre MMF y AZA en las medidas de función renal.

Los datos sobre las neoplasias malignas y las infecciones fueron escasos, excepto para las infecciones por citomegalovirus (CMV). El riesgo de viremia / síndrome de CMV (13 estudios, 2880 participantes: CR 1,06; IC del 95%: 0,85 a 1,32) no fue significativamente diferente desde el punto de vista estadístico entre los pacientes tratados con MMF y AZA, mientras que la probabilidad de enfermedad por CMV con invasión tisular fue mayor con el tratamiento con MMF (siete estudios, 1510 participantes: CR 1,70; IC del 95%: 1,10 a 2,61). Los perfiles de eventos adversos difirieron: los síntomas gastrointestinales fueron más probables en los pacientes tratados con MMF y la trombocitopenia y las enzimas hepáticas elevadas fueron más frecuentes con el tratamiento con AZA.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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