Bifosfonatos para el cáncer de mama

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Cuando el cáncer de mama se ha diseminado a los huesos, los bifosfonatos (agregados a los tratamientos para cáncer de mama) pueden aliviar el dolor, reducir las fracturas y otros problemas óseos.

Las mujeres y los hombres con cáncer de mama avanzado comúnmente desarrollan metástasis óseas (transmisión del cáncer a los huesos). El cáncer óseo puede causar dolor, fracturas, hipercalcemia (demasiado calcio en la sangre) y compresión de la médula espinal. Estas consecuencias se deben a que el cáncer provoca el adelgazamiento del hueso. Los bifosfonatos son fármacos que reducen la actividad de estas células que absorben el hueso. La revisión de ensayos en mujeres con cáncer de mama avanzado con metástasis óseas halló que cuando usaron los bifosfonatos (además de los otros tratamientos de cáncer), se redujeron el dolor y otros problemas óseos. Los efectos adversos no son frecuentes e incluyen reacciones intestinales, fiebre transitoria e hipocalcemia, de acuerdo con el fármaco utilizado.

Conclusiones de los autores: 

En mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente observables, el uso de bifosfonatos (oral o intravenoso) además de hormonoterapia o quimioterapia, al compararlos con placebo o ningún bifosfonato, reducen el riesgo de desarrollar un evento esquelético y la tasa de eventos esqueléticos, así como aumentan el tiempo hasta un evento esquelético. Algunos bifosfonatos también pueden aliviar el dolor óseo y mejorar la calidad de vida global en mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente observables. El momento óptimo de la iniciación del tratamiento de bifosfonato y la duración del mismo son inciertos. En mujeres con cáncer de mama temprano, la efectividad del bifosfonato aún es una pregunta abierta para la investigación.

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Antecedentes: 

El hueso es la localización más frecuente de la enfermedad metastásica asociada con el cáncer de mama y afecta a más de la mitad de las mujeres durante el curso de su enfermedad. Las metástasis óseas son una causa significativa de morbilidad debida al dolor, las fracturas patológicas, la hipercalcemia y la compresión de la médula espinal y contribuyen a la mortalidad. Los bifosfonatos, que inhiben la resorción ósea mediada por el osteoclasto, son el tratamiento estándar para la hipercalcemia asociada al tumor, y se ha demostrado reducir el dolor óseo, mejorar la calidad de vida, retardar eventos esqueléticos y reducir su número en pacientes con mieloma múltiple. Varios ensayos controlados aleatorios han evaluado la función de los bifosfonatos en el cáncer de mama.

Objetivos: 

Evaluar el efecto de los bifosfonatos sobre eventos esqueléticos, dolor óseo, calidad de vida y supervivencia en mujeres con cáncer de mama avanzado y en mujeres con cáncer de mama temprano.

Estrategia de búsqueda: 

Los ensayos controlados aleatorios se identificaron en el Registro Especializado de Ensayos Controlados que mantiene el Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group) (la búsqueda se realizó en las bases de datos Medline, Central/CCTR, Embase, CancerLit e incluyó búsquedas manuales en otras fuentes pertinentes). Ver: Grupo Colaborador de Revisión de la Colaboración Cochrane en la estrategia de búsqueda de Cáncer de Mama.

Criterios de selección: 

Ensayos controlados aleatorios que evaluaban eventos esqueléticos en mujeres con cáncer de mama metastásico y en mujeres con cáncer de mama temprano que comparaban:
1. tratamiento con un bifosfonato versus el mismo tratamiento sin bifosfonato
2. tratamiento con un bifosfonato versus tratamiento con un bifosfonato diferente.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos revisores independientes seleccionaron los estudios. Los estudios que satisfacían los criterios de elegibilidad se evaluaron en cuanto a calidad, en particular el ocultamiento de la asignación a grupos con asignación al azar. Dos revisores principales extrajeron de forma independiente los datos de los documentos o resúmenes publicados para cada una de las variables principales de evaluación especificadas (eventos esqueléticos, dolor óseo, calidad de vida y supervivencia). Los datos sobre eventos esqueléticos y supervivencia se presentaron como números de eventos, razón de riesgo y cociente de las tasas de eventos. Los metanálisis se basaron en el modelo de efectos fijos (Mantel-Haenszel). Las clasificaciones cualitativas subjetivas se utilizaron para resumir la calidad de vida y los datos de dolor.

Resultados principales

Se incluyeron 21 estudios aleatorios. Todos los estudios en el cáncer de mama avanzado incluían mujeres con metástasis óseas clínicamente observables (osteolítica o mixta: osteolítica/osteoblástica) mediante radiografía común y/o exploraciones óseas con radionucleótidos. En 9 estudios que incluían a 2 189 mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas existentes, los bifosfonatos redujeron el riesgo de desarrollar un evento esquelético en el 17% (RR 0,83; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,78 a 0,89; P

Comparado con placebo o ningún bifosfonato, con bifosfonatos la tasa de eventos esqueléticos fue inferior en los 12 estudios en mujeres con metástasis óseas clínicamente observables (mediana de reducción: 29%, rango 14% a 48%); reducciones estadísticamente significativas se informaron en 10 ensayos (4 de pamidronato intravenoso, 2 de clodronato oral, 1 de ibandronato intravenoso y 2 de ibandronato oral, un único estudio de zolendronato intravenoso).

Los estudios con zolendronato intravenoso, pamidronato y clodronato oral en las mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente observables mostraron retrasos significativos en la mediana de tiempo hasta un evento esquelético. Se informó que la supervivencia sin eventos fue más larga en mujeres que recibían 6 mg de ibandronato comparado con control.

Comparado con placebo o ningún bifosfonato, con bifosfonatos se informaron mejorías significativas en el dolor óseo en 7 estudios (90 mg de pamidronato intravenoso, 4 mg de zolendronato intravenoso, 6 mg de ibandronato intravenoso, 1 600 mg de clodronato oral y 50 mg de ibandronato oral). Ocho estudios probaron el efecto de los bifosfonatos comparados con placebo sobre la calidad de vida calificada por el paciente mediante una escala de referencia. Las mejorías en la calidad de vida global se informaron en sólo los 3 estudios de ibandronato por vía oral e intravenosa.

El tratamiento con bifosfonatos no parece afectar la supervivencia de las mujeres con cáncer de mama avanzado.

El zolendronato intravenoso (4 mg) parecía ser tan efectivo como el pamidronato (90 mg) cuando se compararon directamente en un único estudio doble ciego aleatorio, en base al riesgo de desarrollo de un evento esquelético relacionado, la mediana de tiempo hasta el primer evento esquelético y la tasa de morbilidad esquelética (eventos por año). La nueva evaluación actualizada de los datos primarios en la población en general, mediante análisis de eventos múltiples con el método de Anderson-Gill, mostró una reducción del riesgo de desarrollar una complicación esquelética (p.ej. hipercalcemia) de 20% (zolendronato 4 mg en comparación con pamidronato 90 mg, RR = 0,80; IC del 95%: 0,66 a 0,97; p = 0,025), lo cual indica una ventaja posible de zolendronato 4 mg en comparación con pamidronato 90 mg.

En los 3 estudios con bifosfonatos en 320 mujeres con cáncer de mama avanzado sin metástasis óseas clínicamente observables, no hubo reducciones significativas en la incidencia de eventos esqueléticos (RR 0,99; IC del 95%: 0,67 a 1,47; P = 0,97).
En los 3 estudios de clodronato oral que incluía a 1 653 mujeres con cáncer de mama temprano, no hubo pruebas estadísticamente significativa de la reducción del riesgo de desarrollar metástasis esqueléticas (RR 0,82; IC del 95%: 0,66 a 1,01; P = 0,07), o metástasis viscerales (RR 0,95; IC del 95%: 0,80 a 1,12; p = 0,53). Sin embargo, hubo pruebas de una mejoría en la supervivencia (RR 0,82; IC del 95%: 0,69 a 0,97; p = 0,02). Sin embargo, hubo heterogeneidad significativa entre estos estudios y un metanálisis de efectos aleatorios que enfatiza la incertidumbre de este resultado (RR 0,75; IC del 95%: 0,45 a 1,25; P = 0,19).

La toxicidad o los eventos adversos se describieron en 18 de los 21 estudios. En general, se informaron pocos eventos adversos graves. Generalmente, la toxicidad asociada a los bifosfonatos es leve y poco frecuente: La toxicidad renal es el tema principal en el zolendronato intravenoso y se relaciona con la dosis (8 mg) y duración de la infusión (

Conclusiones de los autores

En mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente observables, el uso de bifosfonatos (oral o intravenoso) además de hormonoterapia o quimioterapia, al compararlos con placebo o ningún bifosfonato, reducen el riesgo de desarrollar un evento esquelético y la tasa de eventos esqueléticos, así como aumentan el tiempo hasta un evento esquelético. Algunos bifosfonatos también pueden aliviar el dolor óseo y mejorar la calidad de vida global en mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente observables. El momento óptimo de la iniciación del tratamiento de bifosfonato y la duración del mismo son inciertos. En mujeres con cáncer de mama temprano, la efectividad del bifosfonato aún es una pregunta abierta para la investigación.

Esta revisión debería citarse como:Pavlakis N, Schmidt RL, Stockler MLa Biblioteca Cochrane PlusThe Cochrane Library
Resultados principales: 

Se incluyeron 21 estudios aleatorios. Todos los estudios en el cáncer de mama avanzado incluían mujeres con metástasis óseas clínicamente observables (osteolítica o mixta: osteolítica/osteoblástica) mediante radiografía común y/o exploraciones óseas con radionucleótidos. En 9 estudios que incluían a 2 189 mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas existentes, los bifosfonatos redujeron el riesgo de desarrollar un evento esquelético en el 17% (RR 0,83; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,78 a 0,89; P

Comparado con placebo o ningún bifosfonato, con bifosfonatos la tasa de eventos esqueléticos fue inferior en los 12 estudios en mujeres con metástasis óseas clínicamente observables (mediana de reducción: 29%, rango 14% a 48%); reducciones estadísticamente significativas se informaron en 10 ensayos (4 de pamidronato intravenoso, 2 de clodronato oral, 1 de ibandronato intravenoso y 2 de ibandronato oral, un único estudio de zolendronato intravenoso).

Los estudios con zolendronato intravenoso, pamidronato y clodronato oral en las mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente observables mostraron retrasos significativos en la mediana de tiempo hasta un evento esquelético. Se informó que la supervivencia sin eventos fue más larga en mujeres que recibían 6 mg de ibandronato comparado con control.

Comparado con placebo o ningún bifosfonato, con bifosfonatos se informaron mejorías significativas en el dolor óseo en 7 estudios (90 mg de pamidronato intravenoso, 4 mg de zolendronato intravenoso, 6 mg de ibandronato intravenoso, 1 600 mg de clodronato oral y 50 mg de ibandronato oral). Ocho estudios probaron el efecto de los bifosfonatos comparados con placebo sobre la calidad de vida calificada por el paciente mediante una escala de referencia. Las mejorías en la calidad de vida global se informaron en sólo los 3 estudios de ibandronato por vía oral e intravenosa.

El tratamiento con bifosfonatos no parece afectar la supervivencia de las mujeres con cáncer de mama avanzado.

El zolendronato intravenoso (4 mg) parecía ser tan efectivo como el pamidronato (90 mg) cuando se compararon directamente en un único estudio doble ciego aleatorio, en base al riesgo de desarrollo de un evento esquelético relacionado, la mediana de tiempo hasta el primer evento esquelético y la tasa de morbilidad esquelética (eventos por año). La nueva evaluación actualizada de los datos primarios en la población en general, mediante análisis de eventos múltiples con el método de Anderson-Gill, mostró una reducción del riesgo de desarrollar una complicación esquelética (p.ej. hipercalcemia) de 20% (zolendronato 4 mg en comparación con pamidronato 90 mg, RR = 0,80; IC del 95%: 0,66 a 0,97; p = 0,025), lo cual indica una ventaja posible de zolendronato 4 mg en comparación con pamidronato 90 mg.

En los 3 estudios con bifosfonatos en 320 mujeres con cáncer de mama avanzado sin metástasis óseas clínicamente observables, no hubo reducciones significativas en la incidencia de eventos esqueléticos (RR 0,99; IC del 95%: 0,67 a 1,47; P = 0,97).
En los 3 estudios de clodronato oral que incluía a 1 653 mujeres con cáncer de mama temprano, no hubo pruebas estadísticamente significativa de la reducción del riesgo de desarrollar metástasis esqueléticas (RR 0,82; IC del 95%: 0,66 a 1,01; P = 0,07), o metástasis viscerales (RR 0,95; IC del 95%: 0,80 a 1,12; p = 0,53). Sin embargo, hubo pruebas de una mejoría en la supervivencia (RR 0,82; IC del 95%: 0,69 a 0,97; p = 0,02). Sin embargo, hubo heterogeneidad significativa entre estos estudios y un metanálisis de efectos aleatorios que enfatiza la incertidumbre de este resultado (RR 0,75; IC del 95%: 0,45 a 1,25; P = 0,19).

La toxicidad o los eventos adversos se describieron en 18 de los 21 estudios. En general, se informaron pocos eventos adversos graves. Generalmente, la toxicidad asociada a los bifosfonatos es leve y poco frecuente: La toxicidad renal es el tema principal en el zolendronato intravenoso y se relaciona con la dosis (8 mg) y duración de la infusión (

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