Ergebnisse aus Zulassungsstudien mit Oseltamivir (Tamiflu) und Zanamivir (Relenza) für Grippe bei Erwachsenen und Kindern

Oseltamivir und Zanamivir wurden in vielen Ländern bevorratet, um eine saisonale oder pandemische Grippe zu behandeln bzw. ihr vorzubeugen, bevor eine Grippeimpfung verfügbar ist, die an den aktuell zirkulierenden Virustyp angepasst ist. Oseltamivir wird von der Welt- gesundheitsorganisation als notwendiges Medikament eingestuft.

Wie dieser Review durchgeführt wurde

Wir haben unsere Reviews zu den antiviralen Medikamenten Zanamivir und Oseltamivir bei Erwachsenen und Kindern auf den neuesten Stand gebracht und zusammengeführt. Dabei haben wir uns auf die Berichte der Hersteller an die Zulassungsbehörden (klinische Studien- berichte) und die Kommentare dieser Behörden gestützt. Diese Berichte und Kommentare werden im Weiteren als ‘Zulassungsdokumente’ bezeichnet. Klinische Studienberichte sind unveröffentlichte Dokumente, die umfangreiche Daten über Studien enthalten, welche die Grundlage für die Marktzulassung eines Medikamentes sind. Sie enthalten Studienprotokolle, sowie Beschreibungen der Methoden und Ergebnisse. Diese klinischen Studienberichte waren bisher vertraulich und nur den Herstellern und Zulassungsbehörden zugänglich.

Warum diese Vorgehensweise gewählt wurde

In vorherigen Versionen dieses Reviews hatten wir Unstimmigkeiten in den Daten der publizierten Studienberichte, die nicht geklärt werden konnten, sowie einen erheblichen Publikationsbias gefunden. Daher entschieden wir uns, statt der Daten aus den wissen- schaftlichen Artikeln die Dokumente aus den Zulassungsverfahren zu verwenden. Wir hatten Zugang zu Daten der Zulassungsbehörden in Grossbritannien, USA und Japan und der European Medicines Agency (EMA) und zu klinischen Studienberichten der Hersteller (nach einer langwierigen Medienkampagne). Dadurch waren wir in der Lage, die Informationen derjenigen randomisierten, plazebo-kontrollierten Studien zu überprüfen, an denen Erwachsene und Kinder mit bestätigter oder vermuteter Exposition gegenüber natürlich vorkommender Grippe teilgenommen hatten.

Wir kamen aufgrund unserer Auswertung der Zulassungsdokumente (mehr als 160000 Seiten) zum Schluss, dass für viele Studien sowohl das Studiendesign, die Durchführung, die Berichtsqualität als auch die Verfügbarkeit der Daten problematisch waren.

Was wir gefunden haben

In diesem Review wurden die Daten von 46 Studien (20 zu Oseltamivir und 26 zu Zanamivir) berücksichtigt. Im Design vieler eingeschlossener Studien fanden wir Schwachpunkte, weshalb die Ergebnisse nur bedingt vertrauenswürdig sind. Beide Wirkstoffe verkürzen die Dauer von Symptomen einer grippeähnlichen Erkrankung (unbestätigte Influenza-Erkrankung oder sogenannte «Grippe») um weniger als einen Tag. Basierend auf den Daten aller mit Oseltamivir durchgeführten Studien hatte der Wirkstoff keine Auswirkung auf die Zahl der Krankenhausaufnahmen. Für Zanamivir wurde dieser Studienendpunkt nicht erhoben. Die Wirksamkeit bezüglich Lungenentzündung und anderer Grippekomplikationen (wie z.B. Bronchitis, Mittelohrentzündung, Nasennebenhöhlenentzündung) wurde nicht verlässlich erfasst, wie aus den in den Zulassungsdokumenten enthalten Erhebungsbögen ersichtlich ist. In einigen dieser Erhebungsbögen waren die Kriterien für die Diagnose einer Lungenentzündung unzureichend bestimmt. In den Kommentaren der Zulassungsbehörden wurden Probleme mit fehlenden Akteneinträgen während der Nachbeobachtung der Teilnehmer verzeichnet. Bei Kindern mit Asthma gab es keine eindeutige Wirkung bezüglich der Zeit bis zur Besserung der Symptome.

In Studien zur Grippevorbeugung verminderten Oseltamivir und Zanamivir das Risiko einer symptomatischen Grippe sowohl bei Einzelpersonen als auch in Haushalten. Eine Wirksamkeit bezüglich Grippeinfektion ohne Symptome oder grippeähnlicher Erkrankungen ohne Influenza- Infektion konnte nicht nachgewiesen werden. Allerdings können aufgrund der Probleme bei der Durchführung der Studien keine definitiven Schlüsse gezogen werden.

Die Einnahme von Oseltamivir ging sowohl mit Übelkeit und Erbrechen einher als auch mit Kopfschmerzen, Nierenproblemen und psychiatrischen Symptomen. Die letztgenannten drei Nebenwirkungen traten auf, wenn Oseltamivir zur Vorbeugung (Prophylaxe) eingesetzt wurde. Seine Wirkung auf das Herz ist unklar: es vermindert möglicherweise kardiale Symptome, kann aber vermutlich schwere Herzrhythmusstörungen hervorrufen. In Zanamivir-Therapiestudien bei Erwachsenen bestand kein erhöhtes Risiko für (berichtete) Nebenwirkungen. Zu möglichen Nebenwirkungen bei der Behandlung von Kindern mit Zanamivir war die Datenlage dürftig.

Übereinstimmung mit anderen Ergebnissen

Das Fehlen von guter Evidenz dafür, dass beide Wirkstoffe Grippekomplikationen vermindern, stimmt mit den zurückhaltenden Schlussfolgerungen der US Food and Drug Administration (FDA) überein. Die FDA liess lediglich zu, dass die Wirksamkeit beider Medikamente für die Vorbeugung und Behandlung von Grippesymptomen genannt werden darf, nicht jedoch für andere Aspekte (wie die Unterbrechung der Weiterverbreitung des Grippevirus zwischen Personen und die Vorbeugung von Lungenentzündungen). Die FDA beschrieb die allgemeine Wirkung beider Medikamente als ‘mässig’.

Mechanismus der beabsichtigten Wirkung

Alle Ergebnisse legen nahe, dass die reduzierte Immunantwort mit niedrigen Spiegeln von entzündungsfördernden Zytokinen, die durch Oseltamivircarboxylat ausgelöst wird, die Grippesymptomatik vermindert, und dies unabhängig von einer Hemmung der Vermehrung des Grippevirus ist. Eine mögliche hypotherme oder fiebersenkende Wirkung von Oseltamivir als einem Stoff, der das zentrale Nervensystem dämpft, trägt möglicherweise ebenso zur Reduktion der Symptomatik bei. Die Daten, die uns zur Verfügung standen, bestätigen jedoch nicht die Aussage, dass Oseltamivir die Übertragung des Virus unterbricht und Komplikationen vermindert.

Der von den Herstellern angeführte (Influenzavirus-spezifische) Wirkmechanismus passt nicht zur klinischen Evidenz, die eine zentrale Wirkung in mehreren Organsystemen nahelegt.

Schlussfolgerungen der Autoren: 

Oseltamivir und Zanamivir haben einen kleinen, unspezifischen Effekt im Sinne einer Reduktion der Zeit bis zur Besserung von Grippesymptomen bei Erwachsenen, jedoch nicht bei Kindern mit Asthma. Die Anwendung beider Arzneimittel zur Prophylaxe reduziert das Risiko einer symptomatischen Grippe. Behandlungsstudien mit Oseltamivir oder Zanamivir beantworten mangels diagnostischer Definitionen nicht die Frage, ob Influenza-Komplikationen (wie z.B. Pneumonie) vermindert werden. Der Einsatz von Oseltamivir erhöht bei Erwachsenen das Risiko von Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, psychiatrischen Symptomen und Nieren- problemen und bei Kindern das Risiko von Erbrechen. Die niedrigere biologische Verfügbarkeit könnte die geringere Toxizität von Zanamivir im Vergleich zu Oseltamivir erklären. Vor einer Behandlung oder prophylaktischen Anwendung mit einem der beiden Neuraminidase-Hemmer sollten Nutzen und Schaden gegeneinander abgewogen werden. Die von den Herstellern angeführte spezifische Wirkung auf Influenza-Viren wird von der klinischen Evidenz nicht gestützt.

Zum wissenschaftlichen Abstrakt
Hintergrund: 

Neuraminidase-Hemmer werden von öffentlichen Gesundheitsbehörden bevorratet und zur Behandlung und Prävention von saisonaler oder pandemischer Influenza (Grippe) empfohlen. Sie werden weltweit klinisch eingesetzt.

Ziele: 

Beschreibung des potentiellen Nutzens und Schadens von Neuraminidase-Hemmern bei Grippe in allen Altersgruppen durch Zusammenfassung aller klinischen Studienberichte von ver- öffentlichten und unveröffentlichten randomisierten, plazebo-kontrollierten Studien sowie den Kommentaren der Zulassungsbehörden.

Suchstrategie: 

Um alle Studien zu finden, haben wir Studienregister, elektronische Datenbanken (bis 22. Juli 2013) und Dokumente der Zulassungsbehörden durchsucht und mit den Herstellern korrespondiert. Zusätzlich wurden klinischen Studienberichte angefordert. Wir haben uns auf die Originaldaten der Hersteller konzentriert. Um sicherzustellen, dass es keine veröffentlichten randomisierten kontrollierten Studien gibt, die nicht von den Herstellern stammen, haben wir zusätzlich elektronische Datenbanken durchsucht (Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, MEDLINE (Ovid), EMBASE, Embase.com, PubMed (ohne MEDLINE), Database of Reviews of Effects, NHS Economic Evaluation Database und Health Economic Evaluations Database).

Auswahlkriterien: 

Randomisierte plazebo-kontrollierte Studien bei Erwachsenen und Kindern mit bestätigtem oder vermutetem Kontakt mit natürlich vorkommender Grippe.

Datensammlung und -analyse: 

Wir haben die Daten aus klinischen Studienberichten extrahiert und mittels hierfür entwickelter Instrumente das Bias-Risiko eingeschätzt. Wir haben die Wirkung von Zanamivir und Oseltamivir auf die Zeit bis zur Besserung der Symptome, Influenza-spezifische Studien- endpunkte, Komplikationen, Krankenhausaufnahmen und Nebenwirkungen in der Intention-to- treat (ITT) Population untersucht. Alle Studien wurden von den Herstellern finanziert.

Hauptergebnisse: 

Wir erhielten 107 klinische Studienberichte von der European Medicines Agency (EMA), GlaxoSmithKline und Roche. Wir hatten Zugang zu den Kommentaren der US Food and Drug Administration (FDA), der EMA und der japanischen Zulassungsbehörde. Wir berücksichtigten 53 Studien in Schritt 1 (Bewertung, ob Studiendesign angemessen) und 46 in Schritt 2 (formale Analyse), davon 20 Studien mit Oseltamivir (9623 Teilnehmer) und 26 Studien mit Zanamivir (14628 Teilnehmer). Wegen mangelhafter Berichterstattung hatten die meisten Zanamivir- Studien und die Hälfte der Oseltamivir-Studien ein hohes Risiko für Selektionsbias. Elf Oseltamivir-Studien benützten ein Plazebo, das in der Darreichungsform nicht identisch war; Performance Bias war daher möglich. In den Oseltamivir-Studien war das Risiko von Attrition Bias (durch Abgang von Studienteilnehmern) gross. Es gab auch Hinweise, dass sowohl bei Zanamivir- als auch Oseltamivir-Studien Ergebnisse selektiv berichtet wurden. In beiden Gruppen von Studien enthielt das Plazebo möglicherweise aktive Wirkstoffe.

Zeit bis zur Besserung der Symptome. In der Behandlung Erwachsener reduzierte Oseltamivir die Zeit bis zur Besserung der Symptome um 16.8 Stunden (95% Konfidenzintervall (KI): 8.4 bis 25.1 Stunden, P < 0.0001). Dies entspricht einer Verkürzung der Zeit bis zur Symptombesserung von 7 auf 6.3 Tage. Es gab keinen Effekt bei Kindern mit Asthma, jedoch bei sonst gesunden Kindern (durchschnittliche Verminderung um 29 Stunden, 95% KI: 12 bis 47 Stunden, P = 0.001). Zanamivir verkürzte bei Erwachsenen die Zeit bis zur Symptombesserung um 0.60 Tage (95% KI: 0.39 bis 0.81 Tage, P < 0.00001), was einer Reduktion der mittleren Symptomdauer von 6.6 auf 6.0 Tage entspricht. Die Wirkung bei Kindern war nicht signifikant unterschiedlich. Bei Erwachsenen fanden wir in einer Subgruppenanalyse keinen Hinweis dafür, dass Zanamivir bezüglich der Zeit bis zur Symptombesserung in der Gruppe mit bzw. ohne Influenza-Infektion unterschiedlich wirkt (P = 0.53).

Krankenhausaufnahmen. Die Behandlung von Erwachsenen mit Oseltamivir hatte keinen signifikanten Effekt auf die Wahrscheinlichkeit für Krankenhausaufnahmen: Risikodifferenz (RD) 0.15% (95% KI: -0.78 bis 0.91). Auch bei Kindern oder in Prophylaxe-Studien gab es keinen signifikanten Effekt. Für Zanamivir wurden keine Daten zu Krankenhausaufnahmen berichtet.

Schwerwiegende Influenza-Komplikationen oder solche, die zum Studienabbruch führten. In Therapiestudien konnte Oseltamivir Komplikationen, die als schwerwiegend eingestuft wurden oder zum Studienabbruch führten, bei Erwachsenen nicht signifikant vermindern (RD 0.07%, 95% CI: -0.78 bis 0.44); auch nicht bei Kindern. Dies war auch mit Zanamivir in der Behandlung von Erwachsenen oder bei prophylaktischem Einsatz nicht der Fall. Aufgrund der un- zureichenden Ereigniszahlen konnte dieser Studienendpunkt für den Einsatz von Oseltamivir als Prophylaxe und für Zanamivir in der Behandlung von Kindern nicht analysiert werden.

Pneumonie. Oseltamivir verminderte signifikant Pneumonien, die von Patienten selbst berichtet und durch Untersucher erhoben, jedoch nicht bestätigt wurden (RD 1.00%, 95% KI: 0.22 bis 1.49); die Number needed to treat to benefit (NNTB) in der behandelten Gruppe war 100 (95% KI: 67 bis 451). Dieser Effekt war nicht signifikant in den fünf Studien, die einen ausführlicheren Fragebogen zur Diagnose von Pneumonien einsetzten. In keiner Studie wurden Definitionen von Pneumonie (oder anderen Komplikationen) angegeben. Keine der Oseltamivir-Therapiestudien berichtete einen Effekt für radiologisch bestätigte Pneumonien. Es gab auch keine signifikante Wirkung auf unbestätigte Pneumonien bei Kindern. Zanamivir hatte keinen signifikanten Effekt auf Pneumonien, die entweder selbst berichtet oder radiologisch bestätigt waren. In der Prophylaxe konnte Zanamivir das Risiko von Pneumonien (von Patienten selbst berichtet, durch Untersucher erhoben, jedoch nicht bestätigt) bei Erwachsenen signifikant vermindern (RD 0.32%, 95% KI: 0.09 bis 0.41); NNTB = 311 (95% KI: 244 bis 1086). Dies war mit Oseltamivir nicht der Fall.

Bronchitis, Sinusitis und Otitis media. Zanamivir verminderte das Risiko einer Bronchitis bei Erwachsenen signifikant (RD 1.80%, 95% KI: 0.65 bis 2.80); NNTB = 56 (36 to 155), jedoch nicht Oseltamivir. Keiner der beiden Neuraminidase-Hemmer reduzierte signifikant das Risiko einer Otitis media oder Sinusitis bei Erwachsenen oder Kindern.

Nebenwirkungen. Bei Erwachsenen erhöhte Oseltamivir das Risiko von Übelkeit (RD 3.66%, 95% KI: 0.90 bis 7.39); Number needed to treat to harm (NNTH) = 28 (95% KI: 14 bis 112) und von Erbrechen (RD 4.56%, 95% KI: 2.39 bis 7.58); NNTH = 22 (14 bis 42). Der Anteil der Teil- nehmer mit vierfacher Erhöhung des Antikörpertiters war in der behandelten Gruppe signifikant geringer als in der Kontrollgruppe (Relatives Risiko (RR) 0.92, 95% KI: 0.86 bis 0.97, I2 -Wert= 0%) (absolute Differenz zwischen Studiengruppen: 5%). Im Vergleich zu Plazebo ver- minderte Oseltamivir signifikant das Risiko für Durchfall (RD 2.33%, 95% KI: 0.14 bis 3.81); NNTB = 43 (95% KI: 27 bis 709) und für kardiale Ereignisse (RD 0.68%, 95% KI: 0.04 bis 1.0); NNTB = 148 (101 bis 2509) während der Behandlungsperiode. Es zeigte sich ein Dosis-Wirkungs-Effekt für psychiatrische Ereignisse in den beiden wichtigsten Oseltamivir-Behandlungsstudien („pivotal trials“) WV15670 und WV15671 mit Tagesdosis 150 mg (Standard) und 300 mg (Hochdosis) (P = 0.038). Bei der Behandlung von Kindern führte Oseltamivir zu Erbrechen (RD 5.34%, 95% KI: 1.75 bis 10.29); NNTH = 19 (95% KI: 10 to 57). Bei Kindern, die Oseltamivir erhielten, war der Anteil mit einer vierfachen Erhöhung der Antikörpertiter signifikant geringer (RR 0.90, 95% KI: 0.80 bis 1.00, I 2 = 0%).

Prophylaxe. In Prophylaxe-Studien verminderten Oseltamivir und Zanamivir das Risiko einer symptomatischen Grippe bei Einzelpersonen (Oseltamivir: RD 3.05% (95% KI: 1.83 bis 3.88); NNTB = 33 (26 bis 55); Zanamivir: RD 1.98% (95% KI: 0.98 bis 2.54); NNTB = 51 (40 bis 103)) und in Haushalten (Oseltamivir: RD 13.6% (95% KI: 9.52 bis 15.47); NNTB = 7 (6 bis 11); Zanamivir: RD 14.84% (95% KI: 12.18 bis 16.55); NNTB = 7 (7 bis 9)). Es gab keinen signifikanten Effekt auf asymptomatische Influenza-Grippe (Oseltamivir: RR 1.14 (95% KI: 0.39 bis 3.33); Zanamivir: RR 0.97 (95% KI: 0.76 bis 1.24)). Grippe-ähnliche Erkrankungen, die nicht durch Influenza verursacht sind, konnten nicht beurteilt werden, weil diesbezügliche Daten nicht vollständig berichtet wurden. In den Prophylaxe-Studien mit Oseltamivir waren psychiatrische Neben- wirkungen in der Interventionsgruppe erhöht, wenn der Zeitraum mit und ohne Behandlung kombiniert wurde (RD 1.06%, 95% KI: 0.07 bis 2.76); NNTH = 94 (95% KI: 36 bis 1538). Während der Behandlungsdauer erhöhte Oseltamivir das Risiko von Kopfschmerzen (RD 3.15%, 95% KI: 0.88 bis 5.78); NNTH = 32 (95% KI: 18 bis 115), Nierenproblemen (RD 0.67%, 95% KI: -2.93 bis 0.01); NNTH = 150 (NNTH 35 bis NNTB > 1000) und Übelkeit (RD 4.15%, 95% KI: 0.86 bis 9.51); NNTH = 25 (95% CI: 11 bis 116).

Übersetzung: 

Cochrane Schweiz

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